Mokykla savo metus skaičiuoja nuo 1904 m. Tada Kūlupėnuose buvo įsteigta pradinė mokykla, kuri gyvavo iki 1949 m. Yra žinoma, kad 1946 m. veikė keturios klasės. Mokėsi apie 70 mokinių ir dirbo 2 mokytojai.

Nuo 1949 m. mokykla perorganizuota į septynmetę. Ji veikė iki 1961 m.

1961-1977 m. Kūlupėnuose buvo aštuonmetė mokykla. 1977 m. apylinkės centre duris atvėrė nauja mūrinė mokykla, kuri 1995 m. tapo pagrindine.

1998 m. rugsėjo 1d. jai suteiktas žemaičių vyskupo Motiejaus Valančiaus vardas.
1999 m. mokykla tapo dešimtmete. Buvo atlikta nedidelė rekonstrukcija, po kurios papildomai įrengti informatikos ir muzikos kabinetai, klasė pradinukams.

2000 m. pavasarį Kūlupėnų Motiejaus Valančiaus pagrindinėje mokykloje išleidžiama pirmoji dešimtokų laida.

2002-2003 m.m. mokykla pradėjo dalyvauti Mokyklų tobulinimo programoje, kurią patvirtino Lietuvos Respublikos Vyriausybė. Bus siekiama gerinti mokymo ir mokymosi sąlygas, taikyti naujus mokymosi metodus ir programas.

Nuo 2003 m. mokykla dalyvavo Mokyklų tobulinimo programoje (MTP). 2003-2004 m. renuovuotas mokyklos pastatas.

2005 m. meniškai apipavidalintas mokyklos interjeras. Interjero dizaino autoriai A. Ambramauskaitė – Gatelienė ir V. Kelpša. Tais pačiais metais direktoriaus V. Kelpšos iniciatyva  ir mokyklos bendruomenės pastangomis sutvarkyta mokyklos aplinka.